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“基于序列”的蛋白质设计使用了大语言模型,这一模型也使得聊天机器人ChatGPT等工具的出现成为可能。如果把多肽看作“文字”,而蛋白序列是由这些“文字”组成的文件,算法通过学习真实世界中蛋白质的结构,可以识别出其中蕴含的模式。巴塞罗那分子生物学研究所的蛋白质生物化学家诺埃利亚·费鲁兹(Noelia Ferruz)表示:“它们真的学会了背后隐藏的语法”。2022年,她的团队研发了一个被称作ProtGPT2的算法,这一算法能持续设计许多合成蛋白,经过试验验证,这些蛋白质可以稳定折叠[1]。此外,费拉兹还参与研发了另一个叫做ZymCTRL的工具,它能学习蛋白序列和功能的数据,进而基于研究需求设计出不同于天然酶的人工酶[2]。
一种解决方案是,生成式AI研发人员在这些模型输出的结果中嵌入隐藏信号,为AI生成的内容打上水印。其他方案则侧重于内容本身。吕思伟表示,例如一些经过伪造的视频将某公众人物的面部特征替换成另一个人的面部特征,而新算法可以在所替换特征的边缘识别出人工的痕迹。一个人外耳的独特褶皱能提示面容和头部并非来自同一个人,而在一些对口型视频中,当事人的嘴巴被数字化处理,说出一些他并未说过的话,牙齿的异常就可以起到提示作用。AI生成的照片不仅识别起來相当棘手,还像“活靶”一样不断变化。2019 年,意大利那不勒斯费德里科二世大学的媒体取证专家路易莎·韦尔多利瓦(Luisa Verdoliva)协助开发了FaceForensics++,可以识别几款常用软件伪造的面孔[6]。但图像取证方法往往适用于特定对象和软件,如何将它们通用化是个挑战。韦尔多利瓦说,“不存在一个通用的检测器——这非常困难”。
其他方法则借助了先导编辑(prime editing),这是一种基于CRISPR的方法,来引入充当“着陆垫”的短序列。这些序列可以选择性地招募酶,进而将大片段DNA精准拼接到基因组中。例如,2022 年,麻省理工学院的基因组工程师奥马尔·阿布达耶(Omar Abudayyeh)、乔纳森·古腾伯格(Jonathan Gootenberg)和他们的同事,首次描述了通过特定位点靶向元件进行编辑插入的方法(PASTE)。这种方法可以精确插入长达3万6千个碱基对的 DNA大片段[8]。丛乐说,PASTE特别适用于对体外培养的病人细胞进行修饰,而且作为PASTE基础的先导编辑技术已经开展临床研究。但若是在人体内进行细胞修饰,SSAP也许能提供一种更加简洁的方案:PASTE需要三种不同的病毒载体来递送,与由两部分组成的SSAP系统相比,是个较为笨重的系统,而这可能会影响其编辑效率。尽管如此,即便是效率相对较低的基因置换策略也足以减轻许多遗传病的症状。
此外,研究人员还在应用基于人工智能的语言模型来加快解读患者试图表达的内容——本质上就是大脑的“自动补全”。这是威利特研究的核心内容,也是加州大学旧金山分校神经外科医生爱德华·张(Edward Chang)领导的团队的另一项研究的核心内容[11]。在这项研究中,BCI神经假体让一位因中风而无法说线个单词的速度进行交流——大约是英语使用者平均说话速度的一半,但比她以前使用的语言辅助设备快了五倍多。该领域在其他方面也取得了进展。2021 年,科林格和美国匹兹堡大学的生物医学工程师罗伯特·高特(Robert Gaunt)将电极植入一名四肢瘫痪者的运动和躯体感觉皮层,让他能够快速、精确地控制带有触觉反馈的机械臂[12]。此外,BrainGate和荷兰乌德勒支大学医学中心正在各自开展独立的临床研究,位于纽约布鲁克林的BCI公司Synchron也在测试一个能让瘫痪者控制计算机的系统——这是首个工业界出资的BCI仪器临床试验。
2014年,斯特凡·黑尔(Stefan Hell)、埃里克·贝齐格(Eric Betzig)和威廉·莫纳(William Moerner)因打破了限制光学显微镜空间分辨率的“衍射极限”(diffraction limit),共同获得了诺贝尔化学奖。随之而来的纳米级精确视角,为分子尺度成像实验开辟了广阔的前景。尽管如此,一些研究人员仍期待获得更好的成像效果——并且他们正取得飞速进展。拉尔夫·容曼(Ralf Jungmann)是德国普拉内格马克斯·普朗克生物化学研究所纳米技术研究员,在谈到一种在原子级分辨率之上重建蛋白的方法时,他说:“我们正在努力缩小超分辨率显微镜与冷冻电镜等结构生物学技术之间的差距”。
在这些计划中,规模最大的——或许也是最具野心的——是人类细胞图谱(Human Cell Atlas)。2016年,英国辛克斯顿维康桑格研究所的细胞生物学家莎拉·泰克曼(Sarah Teichmann)和加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司基因泰克的研究与早期开发部负责人阿维夫·雷格夫(Aviv Regev)共同发起了该项联合计划。该项目组大约有3000名科学家,他们来自近100个国家,研究对象则是来自1万名捐献者的组织。不过,细胞图谱和分子图谱的相互交叉构成了一个巨大的生态系统,人类细胞图谱只是其中的一部分。人类生物分子图谱计划(HuBMAP)和通过推进创新神经技术进行大脑研究® (BRAIN) 倡议的细胞普查联盟(BICCN)也隶属于其中,这两个计划均由美国国立卫生研究院资助。此外,还有由华盛顿州西雅图市艾伦研究所资助的艾伦脑细胞图谱(Allen Brain Cell Atlas)。
据斯坦福大学基因组学家、HuBMAP指导委员会前联合主席迈克尔·斯奈德(Michael Snyder)所说,通过开发能够在单细胞水平解读分子内容的分析工具,并将这些技术快速商业化,这在一定程度上为图谱工作的开展提供了基础。例如,斯奈德的团队常规使用加州普莱森顿10X Genomics公司的Xenium 平台,进行空间转录组学分析,该平台每周可以同时检测 4 个组织样本中约400个基因的表达。而多重抗体方法能在单细胞层面追踪大量蛋白质,例如马萨诸塞州马尔伯勒的Akoya生物科学公司所开发的PhenoCycler平台。研究者可使用其生成的数据重建组织的三维结构。此外,其他的“多组学”方法让科学家能够同时分析同一细胞中的多种不同分子,包括RNA的表达、染色质的结构和蛋白质的分布。
其中之一便是速度。亚特兰大佐治亚理工学院的工程师苏拉布·萨哈(Sourabh Saha)说,与其他纳米级3D打印方法相比,使用光聚合法组装纳米结构的速度大约快三个数量级。这对于实验室使用来说可能已经足够,但对于大规模生产或工业加工来说还是太慢。2019 年,萨哈和香港中文大学的机械工程师陈世祈(Shih-Chi Chen)及其同事表示,他们可以通过使用图案化的二维光片(patterned 2D light-sheet)而不是传统的脉冲激光来加速聚合反应[17]。萨哈说,“这样一来,聚合速度就提高了一千倍,而且还能保持100纳米尺度的材料特征”。包括陈世祈在内的研究人员在随后的工作中建立了更快实现纳米制造的其他方法[18]。